Вилка

Использование одобренных лекарственных препаратов передовой терапии (ATMP) остается ограниченным, несмотря на их потенциал для удовлетворения неудовлетворенных медицинских потребностей. В одном примере используются Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR) для лечения рефрактерной лимфомы (1 ). Обычно такие лекарственные средства начинаются с клеток, взятых у пациента и генетически запрограммированных на распознавание и уничтожение опухолевых клеток при реинфузии. Некоторые методы клеточной терапии, основанные на этой и других технологиях, одобрены для использования в США, Европе и Китае (2 ). Учитывая их показания, на этих рынках ежегодно можно будет лечить до 60 000 пациентов. Однако в 2018 и 2019 годах только около 1750 пациентов получили лечение CAR-T, а соответствующие критериям получатели столкнулись с длинными списками ожидания у производителей (3 ). Аутологичное использование собственных клеток крови пациента имеет серьезные последствия для производства и контроля качества (КК) таких методов лечения. По сути, один продукт для одного пациента представляет собой одну партию — и в результате методы, созданные для производства обычных лекарств, не могут быть перенесены 1:1 на аутологичные АТМП (таблица 1).

Таблица 1:Ключевые различия между классическим серийным фармацевтическим производством и производством аутологичных лекарственных препаратов передовой терапии (ATMP).

Устранение узкого места Расширение производства ATMP для охвата большего числа пациентов сопряжено с многочисленными проблемами (таблица 2). Препятствия необходимо преодолевать на каждом этапе производственного процесса, от обработки уникального исходного материала каждой партии до проведения высокопроизводительных проверок качества и сложной логистики доставки для нескольких партий. Аутологичные ATMP структурно сложны. Любой этап их производства может поставить под угрозу качество продукции, а изменения в процессе могут отрицательно повлиять на эффективность и безопасность.

Таблица 2: Проблемы и решения для производства передовых методов лечения в соответствии с надлежащей производственной практикой (GMP); QA = гарантия качества.

В идеале все процессы производства и испытаний — от ранней разработки до коммерческого производства — должны быть научно поняты и четко определены. Соответствие передовой практике (GxP) поддерживается на протяжении всего жизненного цикла продукта за счет контролируемых и легко проверяемых изменений процессов, изменений в масштабе производства и передачи технологий на другие производственные площадки. Кроме того, тщательное определение критических параметров процесса (CPP) для производства и выпуска на ранней стадии — и сохранение их постоянными на протяжении всего жизненного цикла продукта — значительно упрощает последующую валидацию и квалификацию. При разработке ATMP следует использовать методологию коммерческого производства.

Внешние условия производства и испытаний должны определяться одновременно. Путем предварительного определения исходных материалов и сырья можно установить критические характеристики материала и критические показатели качества (CQA) для выполнения требований методологии качества при проектировании (QbD) (4 ). Таким образом, переход процессов от разработки к рутинному производству и передача технологий на дополнительные производственные площадки могут быть простыми и контролируемыми. Такой подход сокращает время разработки от НИОКР до клиники, тем самым значительно снижая общие затраты.

Здесь мы представляем техническое решение, предназначенное для поддержания постоянных параметров, от разработки до рутинного клинического производства, а также для масштабирования производства аутологичных ATMP посредством распараллеливания.

Модульное производство по принципу «подключи и производи»Мобильное устройство CliniMACS Prodigy, сертифицированное по стандарту ISO 13485, используется для изготовления ATMP (5–8 ). Он автоматизирует все этапы производства клеток для конкретного пациента, включая программируемые пользователем последовательности для выбора магнитных клеток, трансдукцию клеток лентивирусным вектором, размножение клеток под контролем CO2, центрифугирование с контролем температуры и транспортировку клеток и жидкостей через стерильные и полностью закрытые трубки. наборы. Система предназначена для безопасного введения реагентов и сред, позволяет выполнять несколько применений с использованием разных наборов трубок, обеспечивает высокую надежность процесса и экономит время и деньги пользователей.