Цепь от нейротензиновых нейронов латеральной перегородки к туберальному ядру контролирует гедоническое питание.

Молекулярная психиатрия, том 27, страницы 4843–4860 (2022 г.) Процитировать эту статью

6184 Доступа

10 цитат

13 Альтметрика

Подробности о метриках

Пищевое поведение регулируется как гомеостатическими потребностями организма, так и гедонистическими ценностями пищи. Легкий доступ к вкусным и высокоэнергетическим продуктам питания и последующая эпидемия ожирения подчеркивают острую необходимость лучшего понимания нейронных цепей, которые регулируют гедонистическое питание. Здесь мы сообщаем, что нейротензин-позитивные нейроны латеральной перегородки (LSNts) играют решающую роль в регуляции гедонистического питания. Замалчивание LSNts специфически способствует кормлению вкусной пищей, тогда как активация LSNts подавляет общее кормление. Нейроны LSNts проецируются в туберальное ядро (TU) посредством передачи сигналов ГАМК для регуляции гедонистического питания, в то время как сигнала нейротензина от LSNts → супрамаммилярное ядро (SUM) достаточно для подавления общего питания. Визуализация кальция in vivo и оптогенетические манипуляции выявляют две популяции нейронов LSNts, которые активируются и ингибируются во время кормления, что способствует поиску и потреблению пищи соответственно. Хронической активации LSNts или LSNts→TU достаточно для снижения ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Наши результаты показывают, что LSNts→TU является ключевым путем регуляции гедонистического питания.

За последние несколько десятилетий заболеваемость ожирением и связанными с ним метаболическими заболеваниями быстро возросла и стала серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [1]. Основным движущим фактором, лежащим в основе пандемии ожирения, является переедание, вызванное огромной доступностью очень вкусной и калорийной пищи в современном обществе. Питание может определяться потребностями в энергии, что является эволюционно консервативным механизмом поддержания метаболического гомеостаза. Это гомеостатическое питание жестко контролируется активностью мозговых сетей и циркулирующими гормонами [2,3,4]. С другой стороны, гедонистическое питание обусловлено удовольствием от потребления вкусной пищи без метаболической потребности, что является основным фактором, способствующим перееданию и ожирению [5].

Хотя нейронные цепи, которые опосредуют гомеостатическое питание, широко изучены, гораздо меньше известно о нервных субстратах, регулирующих гедонистическое питание [6,7,8]. Гомеостатическое и гедоническое питание может обрабатываться отдельными и отдельными нейронными цепями [6]. Ядра гипоталамуса, включая дугообразное ядро (ARC) и латеральную область гипоталамуса (LHA), хорошо известны как посредники в гомеостатическом питании, которое преобразует сигналы голода в поиск и потребление пищи [9]. В целом предполагается, что гедонистическое питание опосредовано мезолимбической дофаминергической системой вознаграждения, включая вентральную покрышку (VTA) и ее мишень, прилежащее ядро (NAc) [2, 10, 11]. Однако генетически модифицированные мыши с дефицитом дофамина перестают питаться и умирают в течение нескольких недель после рождения [12], что позволяет предположить, что дофаминовая система VTA также играет решающую роль в регулировании поведения, важного для выживания животных, такого как гомеостатическое питание. Более того, нейроны, экспрессирующие родственный агути пептид (AGRP), в ARC хорошо характеризуются контролем гомеостатического питания [13]. Абляция нейронов AGRP отменяет потребление обычной пищи, но не влияет на прием вкусной пищи, индуцированный грелином [14]. Согласно недавнему исследованию, активация поступления в передний паравентрикулярный таламус (aPVT) NAc способствует гедоническому питанию пищей с высоким содержанием жиров, но не влияет на прием пищи на ночь [15]. Эти исследования показали, что отдельные нейронные цепи могут по-разному способствовать гомеостатическому и гедонистическому питанию.

Латеральная перегородка (LS) получает сигналы от гиппокампа и отправляет массивные проекции в гипоталамус; таким образом, он особенно хорошо подходит для интеграции контекстной информации, такой как вкусовые качества пищи, для управления пищевым поведением. Предыдущие исследования предположили потенциальную роль LS в регуляции как общей тревожности, связанной с питанием, так и вызванной стрессом [4, 16]. Однако мало что известно о том, как типы и цепи LS-клеток способствуют гедонистическому питанию.

0.05./p> 0.05; high-sucrose food, F(1,18) = 5.234, P < 0.05; high-fat food, F(1,18) = 6.420, P < 0.05) followed by Sidak's post hoc test, ***P < 0.001, means ± s.e.m. D CNO injection reduced the total intake of sucrose solution (upper panel) and Ensure (lower panel) by hM3D-expressing (n = 7) but not mCherry-expressing mice (n = 5). Sucrose solution: two-way ANOVA (F(1,20) = 7.96, P < 0.05) followed by Sidak's post hoc test. ***P < 0.001. Ensure: two-way ANOVA (F(1,20) = 15.70, P < 0.001) followed by Tukey's post hoc test. ****P < 0.0001. Means ± s.e.m./p> 0.05; palatable food, F(2,30) = 6.563, P < 0.01) followed by Tukey's post hoc test. ns, no significant difference and *P < 0.05. Means ± s.e.m. F Effects of chemogenetic activation of LSNts neurons on food intake (left panel: standard chow, right panel: palatable food) by LacZ control (n = 11), vGAT knockdown (n = 9) and Nts knockdown (n = 13) mice. Two-way ANOVA (standard chow, F(2,60) = 4.661, P < 0.05; palatable food, F(2,60) = 5.583, P < 0.01) followed by Sidak's post hoc test. ns, no significant difference, *P < 0.05, ***P < 0.001, and ****P < 0.0001, means ± s.e.m. G Representative images showing that the CNO (2 mg/kg) injection induced robust c-fos expression in LSNts neurons in LacZ control, vGAT knockdown and Nts knockdown mice. Scale bar: 100 μm. H Statistical analysis of the ratio of c-fos+ cells after saline and CNO injection in LacZ control (n = 3), vGAT knockdown (n = 3) and Nts knockdown (n = 3) mice. One-way ANOVA (F(5,12) = 854.6, P < 0.0001) followed by Tukey's post hoc test. ****P < 0.0001. Means ± s.e.m./p> 0.05). Means ± s.e.m. J Optogenetic inhibition of TU-projecting LSNts neurons significantly increased the intake of Ensure. EYFP control group, n = 5; eNpHR group, n = 6. Two-way ANOVA (F(1,18) = 5.341, P < 0.05) followed by Sidak's post hoc test. **P < 0.01. Means ± s.e.m. K Representative images showing the in situ hybridization results for the neurotensin receptor 1 (NtsR1) mRNA signal in the SUM. L Schematic showing the experimental design for the local infusion of the Nts peptide into the SUM. M Quantification of 2-h intake of standard chow after saline (gray bar, n = 8) or Nts (blue bar, n = 8) administration to the SUM. Wilcoxon signed-rank test. ***P < 0.001. N Quantification of 2-h intake of high-fat food after saline (gray bar, n = 8) or Nts (blue bar, n = 8) administration to the SUM. Wilcoxon signed-rank test. **P < 0.01. O Average Ca2+ activity of LSNts→TU recorded by fiber photometry during free feeding of regular food (left panel) or Ensure (right panel). Upper panel: Population average from 5 mice. Lower panel: Ca2+ activity in individual mice. P Average Ca2+ activity of the LSNts→SUM circuit recorded by fiber photometry during free feeding of regular food (left panel) or Ensure (right panel). Upper panel: Population average from 3 mice. Lower panel: Ca2+ activity in individual mice./p> 0.05). Means ± s.e.m. E The duration in the center of the open field test for control mice fed standard chow (gray, n = 5), control mice fed a high-fat diet (red, n = 5), LSNts::hM3D mice fed a high-fat diet (green, n = 7) and LSNts→TU::hM3D mice fed a high-fat diet (orange, n = 9). One-way ANOVA (F(3,22) = 1.19, P > 0.05). Means ± s.e.m. F Working model of the molecular and circuitry mechanism by which LSNts neurons regulate hedonic feeding and body weight./p>